药品包装材料氧气阻隔性检测和检测仪器的对比

    随着药害事件的频繁出现，对药包材的监管力越来越重视、检验指标要求也越来越严格，这其中就包括包装材料的阻隔性测试指标（氧气透过率和水蒸气透过率）。包装材料的阻隔性指标，是我们针对包括药品在内不同的包装内容物选择包装材料的重要指标。本人现正从事药品包装材料阻隔性的检测工作和研究，通过实际经验就国内外不同的包装材料阻隔性的检测方法和检测仪器的进行了对比，希望能够为包材阻隔性测试人员提供参考和帮助。
    一、药品包装材料氧气阻隔性检测
    1、氧气阻隔性的测试方法
    在药包材气体阻隔性方面通常所检测的气体就是氧气，这是因为在不考虑其他影响因素的情况下，常常是由于氧气的氧化作用才使药品发生了变质。氧气阻隔性通常也叫做透氧性，其测试方法目前国内外主要有压差法和等压法两种测试方法，它们的测试原理和测试条件完全不同。
    （1）压差法
    试验原理：用试验薄膜隔成两个独立的空间，将其中一侧（高压室）充入测定用气体，而另一侧（低压室）则抽真空，这样在试样两侧就产生了一定的压差；或者试验薄膜两侧都冲入气体，但是保持薄膜两侧有一个大气压的压力差，这样高压室的气体就会通过薄膜渗透到低压室，通过测量低压侧气体体积或压力的变化来计算气体透过量。
    气体透过量单位：cm3/m2·d·Pa
    此方法所依据的测试标准是GB/T 1038-2000 《塑料薄膜和薄片气体透过性试验方法——压差法》，相应的国际标准有ISO15105-1。
    此种方法的优点是测试原理相对简单，只需要对气压进行精确的测量，而且由于是测量低压室在单位时间内的气压变化值来计算出材料的透气性，因此从原理上来说可以测试材料对多种气体的阻隔性，并不仅限于是氧气；且仪器价格便宜。
    但是此方法也存在一定的缺陷，主要表现在：
    A、在测试时，需要在样品的两侧形成一个大气压的压差，这个压差的存在会破坏材料本身的性能结构，如产生裂纹、加大针孔、材料变薄、透气面积变大，这些改变会影响测试的准确性；
    B、由于有一些仪器的抽真空时所用的隔层材料是铝箔，因此在测试铝箔或者镀铝膜等高阻隔材料的氧气阻隔性时，是无法测试到数据或者测试值与真实值的误差非常大，测试数据无法使用。目前此类仪器中的国外所有仪器所能测试的最低值是0.1 cm3/m2·d·Pa；当测试阻隔性较高的材料时（测试值低于1 cm3/m2·d·Pa），所需要的测试时间很长，甚至要用十几天的时间来完成一个样品的测试。
    C、由于测试时要求被测材料的两边保持一个大气压差，因此这种方法没有办法测试如袋、瓶等包装件的整体氧气阻隔性，而且这种测试条件也与实际应用情况不符，即药品的实际包装中是没有内外保持一个大气压的情况。 
    （2）等压法
    测试原理：在样品膜的两侧分别通入连续流动的氧气和氮气，样品两侧的大气压相等，利用氧气在样品膜两边的恒定浓度差而引起渗透，氮气将透过的氧气运送通过传感器，此时，一个氧气分子会释放出4个电子，根据电流的大小就能检测出通过传感器的氧分子数量。
    气体透过量单位：cc/m2.day
    此种测试方法所依据标准是GB/T19789-2005《包装材料  塑料薄膜和薄片氧气
    透过性试验—库仑计检测法》，相应的国际标准有ISO15105-2、ASTM D3985。
    此种方法的优点是：1．测试时，样品膜两侧的气压相同，不会破坏材料本身的性能结构，更接近于包装材料真实使用的环境。2．目前国际上等压法设备的测试范围最低能达到0.005 cc/m2.day，可以检测这些铝箔、镀铝膜等高阻隔材料；3．可以测试完整的包装件或瓶；4．测试效率高，由于不需要抽真空，一般阻隔样品只需要一个白天就能完成，高阻隔材料也只需要最多1~2天时间。
    同样此方法也存在一些不足：1.由于采用的是选择性传感器，因此只能测试氧气一种气体；2.仪器价格比较贵；3.要求测试环境比较安静，仪器周围不能有其他噪音比较大的仪器，4.对气体的流量和压力控制要求比较高。
    1.2 氧气阻隔性测试的相关仪器
    目前全球生产包装材料气体阻隔性检测仪器的主要有5家企业，国外厂家主要有日本东洋精机，德国BRUGGER公司、美国伊利诺斯（ILLINOIS）公司和美国膜康（MOCON）公司；国内主要是济南兰光。其中美国伊利诺斯公司和美国膜康公司制造的氧气阻隔性检测仪器是等压法的仪器，符合国标GB/T19789-2005；而日本东洋精机、德国BRUGGER公司以及济南兰光的仪器是压差法仪器，符合国标GB/T 1038-2000。在国内市场上市场占有率比较大的是美国膜康公司、美国伊利诺斯公司和济南兰光的仪器。这三个品牌的仪器中，美国伊利诺斯公司的仪器测试范围为0.008—432,000 cc/m2.day，而济南兰光的仪器测试范围为0.1—100,000cm3/m2·24h·0.1MPa），可以看出其仪器测试范围比较广，可以测试像大输液袋等氧气透过率比较大的产品，因为此类产品的氧气透过率一般都大于3000cc/m2.day，如果考虑测试高透过率的产品时，可以选择美国伊利诺斯和济南兰光的产品；相比较而言，美国膜康的仪器测试范围相对较窄，为0.005—200 cc/m2.day，如果测试像大输液袋等氧气透过率比较大的产品，需要使用选配件——面罩，但是该公司的仪器能够测试阻隔性低于0.1 cc/m2.day的产品，一般用于高阻隔性材料的测试，因此在测试阻隔性比较高的材料时，还是可以选择美国膜康的产品。
    二、 药品包装材料水蒸气阻隔性检测     
    1、水蒸气阻隔性的测试方法
    包装材料水蒸气阻隔性检测也同氧气阻隔性检测具有同等重要的地位，水蒸气阻隔性的测试是包装材料防潮性能的主要指标，包括称重法和传感器法两种，其中传感器法又包括电解传感器法、湿度传感器法和红外传感器法。它们的测试原理和测试条件各有不同，我们分别进行介绍。
    （1）杯式法
    杯式法（又叫称重法）的工作原理是在规定的温度，相对湿度条件下，试样两侧保持一定的水蒸气压差，测量透过试样的水蒸气量，由此计算水蒸气透过量和水蒸气透过系数。杯式法可以分为渗透进入透湿杯的增重法和渗透离开透湿杯的减重法两种测试方法。而目前我国普遍用于测试塑料薄膜和片材透水蒸气性试验的GB 1037-1988采用的方法为增重法，即在透湿杯中加入指定的干燥剂（粒度及干燥处理），用密封蜡将薄膜样品覆于上方，将整个装置置于38℃、90%RH或23℃、90%RH的标准环境中，反复称重直到吸水性恒定。增重法和减重法在理想状态下测得的数据应该是相同的，但由在实际操作过程中存在一些人为误差和实际存在的影响因素，两者测试的结果可能有所区别。
    此试验方法的局限性主要表现在：1.环境变化引起误差：传统杯式法中，透湿杯需要在试验环境和称重环境中往复移动，使试验无法在一个稳定的状态下进行，以GB 1037中试验条件A为例，在温度为38℃、相对湿度90%的试验环境中，试样承受的从外到内的渗透压理论值为90%，假如称量环境为25℃、50%RH,则试样承受的渗透压变为50%RH，破坏了试样原来的渗透率平衡和扩散平衡，且由于试样的进出，恒温、恒湿箱内部本身的温、湿度也需一定时间才能重新稳定在设定的条件下，从而影响实验结果的准确性。2. 难以长时间地保持稳定的水蒸气压差，尤其是对吸湿量较大的试样。影响因素主要是：第一, 不同操作者的个人习惯不同，如称量动作不够迅速、振动干燥剂不够充分；第二, 虽然GB 1037规定了干燥剂吸湿总量不得超过10%，但增量接近10%时，干燥剂的吸湿率是否降低，这点还没有得到证实；因此测试结果准确性不得而知。3. 透湿杯密封可靠性差。密封蜡的组成及其质量对试验结果有较大影响，同时，在密封样品的过程中，经高温烘制过的干燥剂有一个直接裸露在空气中的过程，此时干燥剂吸湿能力较强，如果封蜡动作不迅速会降低干燥剂的有效吸湿量。4. 结果重复性差，特别是测试水蒸气透过率较低的材料。5. 试验周期长。根据我们日常检验的一般规律而言，使用增重法测水蒸气透过量（WVT），对于WVT≤2 g/24h·m2试样，如镀铝膜、三层复合的阻隔膜等，试验周期一般在7-10天，且试样个体的相对单膜重复性较差，即使是普通的单层膜，如PE、BOPP膜等，一般检验周期也在3天以上。
    在实验中，我感觉该测试方法存在较多弊端，随着测试要求的不断提高和标准的不断更新，我们还是应该在检测过程中使用更加科学更加实用的的测试方法。
    （2）电解传感器法
    基本原理：将试样装夹到渗透腔内后，试样将渗透腔分成干腔（水蒸气浓度低）和湿腔（水蒸汽浓度高），在干腔中有干燥的载气流通过，在电解池中将从湿腔透过试样的水蒸气电解成氢气和氧气，根据电解电流的数值，计算试样的水蒸气透过量。这种方法能够测量阻隔性高的材料的水蒸气透过量，测量数据的准确性和重复性非常好，同时也解决了杯式法所不能解决的问题，对于我国在水蒸气阻隔性测量方面是一个有力的更新和补充。
    此方法依据的国家标准是GB/T21529-2008《塑料薄膜和薄片水蒸气透过率的测定——电解传感器法》, 该标准参照ISO15106-3：2003，并结合我国实际情况而制定。此方法是目前我国利用传感器法测试包材水蒸气阻隔性的唯一的国家标准，可以根据国家标准出具报告和溯源，其他的方法如红外检定法和湿度传感器法都没有相应的国家标准支持。另外，由于电解法受到外界因素干扰非常少，测试速度快，能够测试高阻隔材料的水蒸气透过率，因此电解传感器法可以精确测定水蒸气透过量，并大大提高检测效率和水平，能够适应自动化生产线的生产需要，是水蒸气阻隔性的一种最理想的测试方法。
    （3） 湿度传感器法
    基本原理是将试样装夹在测试腔内，试样将渗透腔分成上腔或干腔（水蒸气浓度低）和下腔或湿腔（水蒸汽浓度高），分析仪下腔充满水，水分由下腔透过测试薄膜样本渗透入上腔。此时置于干腔内的湿度传感器测量分析仪上腔的相对湿度。通过测量上腔由某一低相对湿度值上升到某一高相对湿度值的时间，经过连续多次测量和软件分析，得出测试样的渗透率。测试过程是首先上腔吹入干燥纯净空气，为了正确的反应渗透情况，分析仪会进行几个“干燥周期”，使样本的渗透率稳定；然后开始测量相对湿度由9.9%上升到10.1%的时间。这一过程反复进行，直到反复3-5次测量得出同一结果值。
    此方法的优点在于湿度传感器设置在测量腔内，测量腔保持稳定的环境，没有外界的干扰因素影响测量结果。然而由于此种方法是测试干腔内的湿度由某一相对低值上升到某一高值的时间来得出试样的渗透率，而且要求所测得的周期数据在一定的误差范围内，因此在测试水蒸气高阻隔材料时，测试时间会很长，在接近测试极限值时，测试的误差会比很大，所得到数据的重复性和准确性都很差。
    此方法到目前为止没有相应的国家标准，国际标准为ISO 15106-1。目前此方法的仪器，在国内使用的数量很少。
    （4） 红外分析法
    基本原理是将薄膜样品放在测试腔中，薄膜的一侧是连续流动的干燥的氮气，另一侧为有一定相对湿度的水蒸气和干燥氮气的组合。水蒸气和氮气的混合体通过受测样品，进入系统内的排气管道，排气管道内的混合气体被送入一个压力调控的红外检测系统，水分对红外光的吸收产生电信号，将电信号进行过滤、放大和矫正之后输出，根据输出电信号来计算水蒸气的量，当管道内的混合体密度和压力稳定时，即可确定为该薄膜样品的水蒸气透过率。
    此方法到目前为止还没有相应的国家标准，国际标准为ISO15106-2。此方法较杯式法具有一定的优势，能够测量较低阻隔材料的水蒸气透过率，测试过程受环境影响较少，测试结果的重复性和准确性都比较好，但是采用此种方法的仪器对周围环境还是特别敏感，当周围环境波动较大时，管道内的气体密度和压力就会变化，此时测得的数据的准确定就会很差，为保证所测数据的准确性，此期间测得的数据不能使用。另外此种方法由于是采用水蒸气吸收红外光的原理，可能产生光的二次吸收、光的折射衍射等情况，对测试结果有一定的影响，尤其在测量超高阻隔性的材料时，就有一定的局限性，测试结果的可信度较差。
    2、水蒸气阻隔性测试的相关仪器
    目前全球生产包装材料水蒸气阻隔性检测仪器的厂家与包装材料气体阻隔性检测仪器的企业相同，我们仍以日本东洋精机公司，德国BRUGGER公司，美国伊利诺斯公司，美国膜康公司以及济南兰光5家主要仪器生产商作为代表进行比较，各企业生产的水蒸气透过量测试仪所符合的测试标准以及测试范围都有区别，因此他们的仪器在用途上也会有区别。美国伊利诺斯公司，德国BURRGER公司生产的全部水蒸气透过量测试仪以及济南兰光生产的一部分仪器所采用的是电解法传感器；美国MOCON公司的仪器采用的是红外法传感器；日本东洋精机生产的水蒸气透过量测试仪和济南兰光的大部分水蒸气透过量测试仪采用的是杯式法传感器。
    三、结语
    近几年来，我国药包材行业的发展速度很快，国家和人民对药包材的需求和重视程度也越来越高，上世纪90年代起我国的包装工业得到了快速发展，相应地，检测行业也逐步向专业化、规范化方向发展，但是由于我国的包装工业起步较晚，在包装设备、生产设备、性能检测设备等方面还都没有办法达到国际发达国家的水平，因此在这个方面我们还要不断学习国外先进经验，加大我们的科研力量、提高我们的检测业务水平，争取把我国的药包材行业提高到国际先进水平。
    目前国内的水蒸汽和氧气透过量的检测方法和检测仪器很多，笔者通过自身的学习和工作中积累的实际经验，就国内外不同的包装材料阻隔性的检测方法和检测仪器的进行了对比，希望能抛砖引玉，为广大的包材检测和生产人员选择满足自己需求的仪器提供帮助。 如有不当之处，敬请批评指正。